最近出现了一起凶徒连环杀人案，最令人恶心的是，凶徒每次作案后都将被害者的喉咙割走。FBI探员威尔（爱德华•诺顿EdwardNorton饰）负责此案的侦察，经过详细调查，威尔分析此人每次都是将被害者的喉咙割走吃掉，然而却没有找到任何凶徒的蛛丝马迹。威尔向患有精神病的犯罪心理学家汉尼拔（安东尼•霍普金斯AnthonyHopkins饰）求助，希望汉尼拔能刻画出凶徒的犯罪心理以助破案。不料汉尼拔精神病发，意图伤害威尔，最后被关进了精神病监狱，此案也就不了了之。多年后，威尔又遇到了一起相同的谋杀案。虽确定了犯罪嫌疑人，但若想清楚推敲出此人的犯罪心理，以将其乘之于法，威尔只好再次找到了汉尼拔。
1980 年，联邦调查局特工威尔·格雷厄姆拜访法医精神病学家汉尼拔·莱克特，讨论一起案件。格雷厄姆一直在与莱克特合作，对一名连环杀手进行心理分析，该杀手从受害者身上取出可食用的身体部位。格雷厄姆确信凶手是一个食人者。意识到格雷厄姆即将发现自己就是凶手，莱克特刺伤了他，但格雷厄姆在失去知觉之前制服了他。莱克特被关押在精神病院，格雷厄姆饱受创伤，与家人一起退休到佛罗里达 。
多年后的 1986 年，另一位绰号“牙仙”的连环杀手在满月期间杀害了两个家庭——雅各比一家和利兹一家。随着另一个满月的临近，特工杰克·克劳福德说服格雷厄姆帮助开发凶手的档案。在参观了佐治亚州亚特兰大和阿拉巴马州伯明翰的犯罪现场并与克劳福德交谈后，格雷厄姆得出结论，他必须咨询莱克特。莱克特嘲笑格雷厄姆，但同意提供帮助。
牙仙是弗朗西斯·多拉德（Francis Dolarhyde），他按照他的另一个人格的指示杀人，他称之为大红龙，以威廉·布莱克（William Blake）的画作《大红龙和披着阳光的女人》命名，他把这幅画纹在了背上。他相信每一个受害者都让他更接近成为龙，因为他的精神病理学源于他童年时被祖母虐待。
《国家闲话家》的小报记者弗雷迪·劳兹（Freddy Lounds）追寻格雷厄姆寻找牙仙子的线索。在莱克特的牢房中发现了一封来自牙仙的信，信中表达了对莱克特的钦佩和对格雷厄姆的兴趣，并建议莱克特通过《闲话家》的交友部分进行回复，并使用了格雷厄姆的家庭住址，迫使格雷厄姆的妻子莫莉和儿子乔什搬迁。在躲藏期间，格雷厄姆教莫莉如何用手枪射击。
为了引诱牙仙，格雷厄姆接受了朗兹的采访，贬低凶手是一个无能的同性恋，莱克特只是假装对他感兴趣。愤怒的多拉德绑架了劳厄兹，把他粘在轮椅上，并透露自己是大红龙。多拉德向劳厄兹展示了他在谋杀受害者之前和之后拍摄的照片。多拉德强迫劳厄兹在录音中撤回指控，并点燃了他，并让他翻滚并撞上了《闲谈者》办公室外的公司标志。
在圣路易斯一家照相馆工作时，多拉德载盲人同事瑞芭·麦克莱恩到她家，两人开始了恋爱关系。然而，他的另一种性格要求他杀死她。为了阻止龙对他的控制，多拉德前往布鲁克林博物馆，撕碎了布莱克的画并吃掉了它。
格雷厄姆意识到牙仙从受害者的家庭录像中知道了他们的房子的布局。他推断自己在一家编辑家庭电影并将其转换为视频的公司工作。他前往公司加工厂询问信息，并在从布鲁克林返回时被多拉德发现。
惊慌失措的多拉德去了瑞巴家。她和同事拉尔夫·曼迪度过了一个晚上。瑞巴进入她的家后，多拉德杀死了拉尔夫，绑架了瑞巴，把她带到他的房子里，然后放火烧了它。由于无法射杀她，多拉德显然开枪自杀了。警察赶到后，瑞巴逃脱了。
对尸体进行尸检后发现，多拉德利用拉尔夫的尸体来策划他的死亡。多拉德后来潜入格雷厄姆位于佛罗里达州的家中，将乔什扣为人质，威胁要杀死他。为了拯救乔什，格雷厄姆大声侮辱他，提醒多拉德想起他祖母的虐待行为，并激怒他猛烈攻击格雷厄姆。两人在枪战中受重伤，最终莫莉杀死了多拉海德。
格雷厄姆幸存下来，并收到莱克特的一封信，信中赞扬了他的工作并对他说得很好。莱克特的狱卒弗雷德里克·奇尔顿博士告诉他，有一位访客来访，是一位来自联邦调查局的年轻女子。