空中监狱是美国运送全美最危险的罪犯而专设的飞机。卡麦伦（尼古拉斯•凯奇NicolasCage饰）坐上这趟飞机，不是因为他罪恶滔天，而是他为了赶在女儿生日那天，亲手给女儿一份礼物而申请的一次飞行。他在狱中表现良好，典狱官答应了他这个请求。然而，却有一个难题——在这趟飞机上，还押送着一帮杀人狂魔。警探非常留神随时可能出现的危险，但防不胜防的是，飞行过程中那帮暴徒还是挟持了飞机上全部的警察，卡麦伦也被迫帮他们完成逃脱任务。地面的联邦部队决定把飞机打下，把狂徒一网打尽，身陷险境的卡麦伦该逃出这个空中监狱？
从美国陆军游骑兵退伍的卡麦伦·坡，为了保护刚怀孕的妻子翠莎免于小混混的骚扰而犯下过失致死罪，因自身尊严而拒绝认罪的他被判处十年徒刑，由此错过女儿凯西出生而于坐牢期间一直跟女儿透过书信往来。八年后，坡因表现良好而在凯西八岁生日当天获得假释，为了节省返家时间而搭上一架由C-123运输机改装而成的囚犯运输专机“牢鸟号”。这次航程由美国法警高层文斯·赖肯监管，并除了坡和其狱友麦克·“娃娃脸”·奥戴尔以外，还乘载着一批号称全美最残暴凶狠的犯人，准备运送到一座刚完工的大型监狱。而中途降落的站点将会交换到的一名囚犯是哥伦比亚毒枭之子法兰西斯科·山迪诺，侦办案件的缉毒局探员杜肯·马沃里在赖肯的批准下，将他的同事威利·辛姆斯装扮成囚犯一同卧底在飞机上，靠打探形式录下山迪诺的犯罪实证。
牢鸟号起飞不久，两名重罪犯赛洛斯·葛森和“钻石狗”暗中用藏好的针头解开镣铐，暗示部下“弹球”引发机内火灾乃至暴动。逃脱的赛洛斯马上抢走驾驶舱里的手枪，囚犯随即占领飞机，其他狱警被劫为人质。赛洛斯决定遵从计划在中途站卡森城机场降落，交换囚犯后马上飞到无引渡法的国家。卧底在内的辛姆斯拿出事先被马沃里给他的手枪夺下控制权，坡试图劝他住手，却导致赛洛斯找准时机枪杀辛姆斯。坡于过程中假装跟赛洛斯一伙配合，阻止一位强奸犯“强尼23”试图强暴一位女狱警莎莉·毕舍普。飞机抵达沙尘暴围绕的卡森机场，赛洛斯等人着装成狱警换取到十位囚犯，当中有山迪诺、会开飞机的囚犯“沼泽怪”、以及临时安排的骇人连环杀手贾兰·格林。而六位下机交换的囚犯包含狱警本人与飞行员，两人因为被戴头套及胶布蒙嘴而无法喊求救。
原以为行动正常的赖肯突然在赛洛斯牢房墙内找到一系列劫机行动安排，当时卡森城机场的警方也在扮成囚犯的狱警身上找到辛姆斯的随身录音机；由坡事先偷偷塞给他作为求救手段。但还是晚一步，沼泽怪掉包牢鸟号的发信器后起飞离开机场，负责将发信器放至别架飞机上的弹球，因为泡妞没能及时赶回牢鸟号。马沃里获知辛姆斯被杀之下勃然大怒，搭上攻击直升机准备追踪牢鸟号并伺机击落，而赖肯强烈反对牺牲机上其他无辜者，同时疑惑坡为何没有利用中途降落的机会下机。坡得知囚犯们即将在沙漠中心的弃置林纳机场降落，再集体换乘山迪诺事先安排好的私人飞机彻底迎向自由，而他刚好在底部行李舱中找到不慎被卷进起落架而死的弹球尸体，将林纳机场降落的线报以及驾驶舱通讯器中听到的赖肯名字写在尸体上后抛出去。弹球尸体落至底下城市的一辆汽车上，而掉落的位置刚好与飞机发信器位置相反，获知消息的赖肯意识到中计后迅速赶往林纳机场，同时联络国民警卫队先去拦截囚犯。当一名囚犯“坏比利”翻到坡的行李得知他是叛徒后，迫使坡在行李舱中将他打死。
牢鸟号抵达林纳机场却不见山迪诺的飞机，让坡怀疑山迪诺出卖他们，赛洛斯决定以防万一而命令全员合力抢修牢鸟号。患有糖尿病的娃娃脸开始病发，因为急缺胰岛素的注射器而迫使坡出去为他寻找，刚好遇上赶到的赖肯而为他汇报整个情况。两者共同发现山迪诺藏好的私人飞机，而山迪诺趁机跑来试图一人搭机逃亡，但赖肯靠起重机破坏飞机，导致没逃成的山迪诺被赛洛斯烧死。不久，国民警卫队抵达机场，迫使所有囚犯拿起牢鸟号行李舱里的大量原本为狱警使用的枪械，在废机场伏击并杀死大量军方，直到赖肯及时开推土机支援，才使囚犯逃回飞机。坡拿到注射器回去后救治娃娃脸，注意到强尼23企图趁无人时强奸毕舍普而将其击倒后拷在飞机囚牢中。逃离林纳机场不久，赛洛斯刚好发现坏比利的尸体，将一天的巧合拼在一起意识到坡是叛徒，然而娃娃脸帮坡顶罪而被枪伤。
赖肯和马沃里开着两架攻击直升机赶来，趁赛洛斯等人抵抗过程中，坡跑到驾驶舱夺得控制权，命令沼泽怪将严重受损的牢鸟号降落在拉斯维加斯机场。但因飞机耗尽燃油导致熄火，由此只能迫降在赌城大道上。迫降造成飞机受损严重，强尼23在过程中遭受撞击而死，飞机在即将撞到酒店一刻停下，法警马上赶来搜捕回所有囚犯。幸存的娃娃脸及时送医后，毕舍普离开前感谢坡的救命之恩。然而，赛洛斯、钻石狗和沼泽怪从飞机底部逃出，搭乘一辆消防车走为上策，坡和赖肯骑着警用摩托车追逐之下，成功击败并杀死钻石狗和沼泽怪，最后让跌进工地的赛洛斯被碎石机砸死。坡正式跟赖肯握手表示彼此信任，翠莎和凯西母女也赶到现场，经历千辛万苦的坡终于跟妻子团聚，首次遇见女儿凯西时，将他保护的兔宝宝玩偶送给她作为生日礼物，一家人最后紧紧拥抱在一起。
所有囚犯落网的同时，唯一没有被算在名单上的贾兰·格林，则一人在赌场里赌博、逍遥且享受新的人生。