枢密主教为改善天主教予人的刻板印象，锐意改革，宣称在百年庆典时走进新泽西教堂大门即得豁免所有罪行。遭贬斥的死亡天使卢克（MattDamon饰）与守护天使巴特比（BenAffleck饰）认为可借此机会返回天堂。遂前往新泽西，沿路惩罚人类罪行大开杀戒。与此同时，天使长曼德川下界找到耶稣后人——堕胎医生贝瑟尼（LindaFiorentino饰），授意她阻止两名天使进入教堂，因为天使的行为会使上帝旨意自相矛盾引发世界毁灭。贝瑟尼在两名好色先知、黑人门徒以及缪斯（SalmaHayek饰）的陪同下踏上拯救世界之旅。而地狱方面，恶魔艾兹瑞携三名仆从、屎魔等沿途设障，并控制上帝肉身以毁灭世界。一场决定世界命运的三界之战，在新泽西拉开了荒诞疯狂的帷幕……
巴托比和洛基是堕落天使，在醉酒的洛基在巴托比的建议下辞去了死亡天使的职务后，他们因不服从命令而被永远从天堂驱逐到威斯康星州。在一篇匿名的报纸文章中，天使们找到了回家的路：红衣主教伊格内修斯·格里克正在以“基督好友”的形象重新落成他位于新泽西州雷德班克的教堂。任何在重新奉献庆典期间进入教堂的人都将获得全大赦，赦免一切罪孽。如果被放逐的天使们接受这个仪式，然后在化为人形后死去，那么上帝就别无选择，只能让他们重新进入天堂。他们受到恶魔阿兹瑞尔和斯泰吉亚三胞胎的鼓励，这三个少年流氓在地狱为阿兹瑞尔服务。
贝瑟尼·斯隆 (Bethany Sloane)是一名沮丧的堕胎诊所咨询师，她正在伊利诺伊州麦克亨利的教堂参加礼拜仪式。一项活动正在募集捐款，以阻止新泽西州一家医院切断约翰·多伊·泽西岛的一名无家可归者的生命支持系统，他被三胞胎殴打致昏迷。梅塔特隆——一位六翼天使，也是上帝的声音——在火柱中向贝瑟尼显现，并解释说，如果巴图比和洛基成功重返天堂，他们将推翻上帝的话语，反驳上帝全能的基本概念，并消灭一切存在。伯大尼在两位先知的帮助下，必须阻止天使并拯救宇宙。
贝瑟尼现在成为目标，遭到三胞胎的攻击，三胞胎被两个预言家、毒品交易瘾君子杰伊和沉默鲍勃赶走了。贝瑟尼和先知们加入了第十三使徒鲁弗斯和创意灵感缪斯塞伦迪皮蒂的行列，她现在在脱衣舞俱乐部工作，寻找自己的灵感。阿兹瑞尔召唤了高尔戈坦，一种由人类排泄物制成的邪恶生物，但鲍勃用空气清新剂将其固定住。
在开往新泽西的火车上，醉酒的贝瑟尼向巴特比透露了她的任务，巴特比试图杀死她；鲍勃把天使们扔下了火车。巴特比和洛基现在意识到了他们计划的后果；洛基不想毁灭所有的存在，但巴特比仍然对上帝驱逐他以及在要求天使奴役的同时赋予人类自由意志感到愤怒，并决心继续下去。
在新泽西州，贝瑟尼问为什么她被要求拯救宇宙；为什么神不能简单地亲自做这件事呢？梅塔特隆承认上帝下落不明；他以人形访问新泽西州打滑板球时失踪。这项任务落到了贝瑟尼身上，因为——她现在了解到——她是最后一个后裔，是耶稣的远亲，但却是直系血亲。
该团体无法说服格利克取消庆祝活动。杰伊偷了格里克的一支高尔夫球杆。他们唯一剩下的选择就是不让天使进入教堂，但阿兹瑞尔和三胞胎将他们困在酒吧里以防止他们这样做。阿兹瑞尔透露，他将新闻剪报发送给了天使；他宁愿结束一切存在，也不愿在地狱里度过永恒。鲍勃用高尔夫球杆杀死了阿兹瑞尔，格里克祝福这根高尔夫球杆提高了他的球技。贝瑟尼祝福酒吧水槽里的东西，其他人把三胞胎淹死在圣水中。他们冲向教堂，巴特比在那里杀死了格利克、他的教区居民和各种各样的旁观者。当洛基（现在没有翅膀，因此是凡人，有良心）试图阻止他时，巴特比也杀了他。
一切似乎都已失去；杰伊试图在一切存在结束之前引诱贝瑟尼。当他提到无名氏泽西时，贝瑟尼终于将所有线索整合到一起。她和鲍勃跑过街去医院，其他人则试图阻止巴特比进入教堂。但在这样做的过程中，杰伊用自动枪摧毁了他的翅膀，使他也成为凡人。贝瑟尼切断了约翰的生命支持，解放了上帝，但自杀了。巴特比到达教堂入口，在那里他面对以女性形象显现的上帝，上帝用她的声音消灭了他。鲍勃带着贝瑟尼毫无生气的尸体到达；上帝使她复活，并在她的子宫里孕育了一个孩子——最后的后裔。上帝、梅塔特隆、鲁弗斯和缘分回到天堂，留下伯大尼和先知们反思过去和未来。