两个四年级学生乔治(凯文·哈特配音)和哈罗德(托马斯·米德蒂奇配音)，通过催眠术将霸道校长(艾迪·赫尔姆斯配音)变成了内裤队长。
在俄亥俄州的皮夸，最好的朋友乔治·比尔德和哈罗德·哈钦斯是毫无乐趣的杰罗姆·霍维茨小学的四年级学生，他们过度的恶作剧让他们与残酷的校长克虏伯先生产生了分歧。男孩们创作了关于超级英雄“内裤队长”的漫画书。有一天，乔治和哈罗德被拍到篡改爱打小报告的同学梅尔文·斯尼德利的发明涡轮马桶 2000。克虏伯先生准备将乔治和哈罗德分到不同的班级，希望结束他们的友谊。
乔治用麦片盒里的“3D 催眠戒指”催眠了克虏伯先生，并命令他成为内裤队长，导致他作为穿着内衣的行善者在镇上制造麻烦。带他到他们的树屋，男孩们发现，他们可以通过向克虏伯先生泼水，将他变回内裤队长，或者通过打响指，将他变回内裤队长。为了不让克虏伯先生拆散他们，他们说服内裤队长相信克虏伯先生就是他的“秘密身份”，而他的性格变化吸引了学校害羞的午餐女士伊迪丝的芳心。
邪恶科学家 Pee-Pee Diarreastein Poopypants 教授，Esq. 被聘为学校新的科学老师，尽管乔治和哈罗德对他的暴躁和暴力行为表示怀疑。据透露，Poopypants 发明了一种能够缩小和放大物体、获得诺贝尔奖的“尺寸仪”，他厌倦了因为自己的名字而从未受到认真对待，并试图摆脱所有的笑声。内裤队长担任校长后，学校变得更加热闹，但一场暴风雨让内裤队长又变回了克鲁普先生，他正式将乔治和哈罗德分在不同的班级。
Poopypants 招募梅尔文参与他的计划，并用巨型版梅尔文涡轮马桶 2000 攻击学校，以伊迪丝有毒的剩菜为燃料，并利用梅尔文的大脑为射线提供动力，将学生变成迟钝、无幽默感的僵尸。内裤队长试图阻止他们，但由于没有超能力，被扔进了有毒废物中。乔治和哈罗德被抓获，但他们在幼儿园成为朋友的一个笑话的力量却使涡轮马桶 2000 超载，使孩子们恢复正常，而梅尔文则被困在一张巨大的卫生纸中。有毒的剩余物赋予了内裤队长真正的超能力，在乔治和哈罗德的帮助下，他击败了便便裤，并将其缩小，后者骑着蜜蜂逃脱了。
由于无法永远控制内裤队长，乔治和哈罗德摧毁了催眠戒指，将他永久变回克虏伯先生，但发誓永远保持朋友关系。男孩们意识到克虏伯先生如果有朋友会更好，于是安排他和伊迪丝约会，让克虏伯先生改变了主意，归还了他从乔治和哈罗德那里没收的漫画。然而，涡轮马桶 2000 产生的有毒废物将废品场的厕所变成了一群会说话的厕所，它们袭击了克虏伯先生和伊迪丝正在用餐的餐厅。不知不觉中，克虏伯先生打了个响指，让伊迪丝惊讶又钦佩，他再次变身为内裤队长，并与乔治和哈罗德一起飞走，迎接他们的下一次冒险。
在片尾彩蛋的场景中，“人类小姐”不小心挂断了她在整部影片中一直处于等待状态的电话，并勃然大怒。