被大章鱼吞下去的杰克船长（强尼·戴普）进入了戴维·琼斯控制的“死界”——世界的尽头。为了拯救杰克，威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆）、伊丽莎白（凯拉·奈特莉）和女巫等一行人也来到了“死界”。找到杰克，他们一行人解开迷咒，逃出了世界尽头。而此时狡猾的卡特勒·贝凯特（汤姆·霍兰德）已经得到了戴维·琼斯（比尔·奈伊）的心脏，由此挟持戴维·琼斯，掌控所有的公海海盗，为东印度公司攫取利益。为了应对危难，各地海盗头目秘密集会，展开是否释放女海神，杀掉戴维·琼斯的争论。原来女海神正是戴维·琼斯的旧情人，两人之间的微妙关系，成了双方交锋的关键。在平静的海面上，风雨降将至，最终的对决即将展开。每个人面临着怎样的命运？当最后的审判结束，大海能否重归往日的宁静？
为了控制海洋，卡特勒·贝克特勋爵处决了与 皇家港海盗活动有关的任何人，并命令戴维·琼斯摧毁所有海盗船。被定罪的囚犯高唱“举起旗帜”，迫使九名海盗领主在沉船湾召开兄弟法庭。因为海盗领主杰克·斯派洛在被拖入戴维·琼斯的储物柜之前从未指定过继任者，赫克托·巴博萨、威尔·特纳、伊丽莎白·斯旺、蒂亚·达尔玛以及黑珍珠号的幸存船员密谋营救杰克。在新加坡，船员们遇到了海盗领主啸风，他拥有储物柜的航海图。然后他们遭到东印度贸易公司的攻击。在战斗中，威尔秘密许诺将杰克交给冯，以换取珍珠，打算用它从飞翔的荷兰人号手中救出他的父亲“引导比尔”特纳。
船员们营救了杰克并找回了珍珠号。当他们离开时，他们遇到了装满亡灵的船只，其中包括被贝克特处决的伊丽莎白的父亲总督斯旺。蒂亚·达尔玛透露，女神卡里普索委托戴维·琼斯引导那些在海上死去的人的灵魂到另一个世界；每隔十年，他就可以上岸与他所爱的女人在一起，但琼斯破坏了他的目的，并被诅咒成为一个怪物。斯旺州长透露，无论谁通过刺伤琼斯的心脏杀死他，都必须成为荷兰人的队长。
回到现实世界后，珍珠号停泊在一座小岛上寻找淡水，却遭到啸风和贝克特手下的袭击。当杰克与贝克特秘密谈判获得自由时，伊丽莎白被交给了风，风相信她就是卡里普索，而其他船员则登上珍珠号前往沉船湾。杰克将威尔从船上扔下，作为夺取荷兰人控制权计划的一部分。啸风告诉伊丽莎白，在卡吕普索的情人戴维·琼斯背叛她后，第一届兄弟会将她束缚在人类形态中；冯计划释放她以击败贝克特。冯在琼斯的袭击中受了致命伤，临死前任命伊丽莎白为海盗王的继任者。伊丽莎白和船员被锁在荷兰人号的双桅船里在那里，她发现引导比尔在荷兰人的诅咒中迷失了自己。海军上将詹姆斯·诺灵顿从荷兰人手中救出了伊丽莎白和她的船员，但被疯狂的布斯特拉普·比尔杀死。
威尔被贝克特救出，并向琼斯通报了杰克从储物柜逃脱的情况，并在此过程中得知琼斯帮助第一法庭监禁了卡里普索（卡里普索是蒂亚·达尔玛）。与此同时，珍珠号抵达沉船湾，巴博萨试图说服弟兄法庭释放卡里普索，而伊丽莎白则要求他们反击贝克特。杰克的父亲蒂格船长告诉法庭，只有当选的海贼王才能宣战。为了避免陷入僵局，杰克投票给伊丽莎白，让她成为国王。伊丽莎白、杰克、巴博萨、贝克特、琼斯和威尔谈判，用威尔换杰克。巴博萨释放了卡里普索，但当威尔揭露琼斯对她的背叛时；卡里普索消失并召唤漩涡，拒绝帮助任何一方。
珍珠号和荷兰人号在漩涡中战斗。伊丽莎白和威尔在战斗中由巴博萨结婚。在《荷兰人》中，杰克和琼斯为争夺琼斯的心脏而进行决斗。琼斯重伤威尔后，杰克帮助威尔刺伤心脏，杀死了琼斯。当荷兰人号陷入漩涡时，杰克和伊丽莎白逃脱了。当贝克特的奋进号与珍珠号交战时，荷兰人号从海中升起，现在由威尔担任船长，船员们也摆脱了琼斯的诅咒。两艘海盗船摧毁了奋进号，杀死贝克特，而他的舰队撤退。威尔注定要引导迷失在海上的灵魂前往另一个世界，他和伊丽莎白告别了。威尔登上荷兰人号离开，留下怀孕的伊丽莎白，箱子里装着他的心脏。巴博萨再次偷走珍珠寻找不老泉，却发现杰克偷走了风的图表。杰克乘坐小船 从托尔图加出发去追踪喷泉。
在十年后的片尾彩蛋场景中，伊丽莎白和她的儿子[N 1]观看威尔登上荷兰人号返回。